As primeiras expedições no território deste município resultaram da colonização na área do rio Jaguaripe, realizadas nos séculos XVI e XVII. Foram fatores decisivos, no povoamento destas paragens, as férteis matas com madeiras de lei e grande número de cursos d'água, atraindo plantadores de cana-de-açúcar e o estabelecimento de engenhos, além da plantação da mandioca. O primeiro povoado surgiu em torno de um oratório consagrado a Santo Antônio de Jesus, nas proximidades do rio Sururu. Município criado com os territórios das freguesias de Santo Antônio de Jesus e de São Miguel da Nova Laje, desmembrados de Nazaré, pela Lei Provincial de 29.05.1880. Teve o nome simplificado para Santo Antônio em 1931, recebendo em 1938 novamente a denominação de Santo Antonio de Jesus. A sede foi elevada à categoria de cidade através Ato Estadual de 30 de junho de 1892.